La penisola salentina, dai greci anticamente chiamata Messapia ("Terra fra due mari"), era appunto abitata dai Messapi, di origine probabilmente illirica, che nonostante difendessero la propria autonomia dall'antica città greco-spartana di Taranto furono progressivamente assorbiti dall'avanzata dei tarantini, che fondarono una serie di Phroura (avamposti militari) come nel caso di Pezza Petrosa presso Villa Castelli. Tale inimicizia fra le due popolazioni fu anche narrata da Erodoto, quando raccontò della guerra scatenatasi intorno al 474 a.C. fra Taras e la Lega Peuceta, di cui i Messapi facevano parte. In seguito ai conflitti tra Roma e Taranto, cominciati nel 280 a.C. e che sancirono la decadenza della città italiota, il Salento si latinizzò a tal punto da contribuire alla nascita della letteratura latina con figure di spicco quali Ennio e Pacuvio.
Brindisi con il suo porto, intorno al 240 a.C., venne dichiarata municipio insieme a Taranto (che più volte ha sconfitto Roma), a Oria ed alle principali città italiche e ai brindisini così come ai tarantini e ai rudini che ebbero come loro massimo rappresentante il grande poeta latino Quinto Ennio, dopo l'ultima grande ribellione guidata dall'indiscussa ex capitale della Magna Grecia (Taranto) nell'80 a.C. fu riconosciuta la cittadinanza romana. La città adriatica divenne un porto importante ache se secondario rispetto a quello della fiorente Egnatia e uno degli scali per l'Oriente e la Grecia, infatti molti romani illustri transitarono da Brindisi, diretti in Grecia. Cicerone scrisse le "Lettere Brindisine" e Marco Pacuvio realizzò alcune sue tragedie; a Brindisi morì Virgilio, mentre tornava da un viaggio in Grecia. La regione era anche abitata da altre due popolazioni di origine affine, i Calabri e i Salentini. La riforma delle regioni compiuta dall'imperatore Augusto costituì la Regio II Apulia et Calabria di cui Tarantini Rudini e Brindisini fecero parte insieme al resto della Puglia e della Lucania.

Fino al VII secolo sotto la benevola protezione dell'Impero Romano d'Oriente, l'altosalento fu coinvolto nella guerra greco-gotica, divenne poi terra di confine fra Longobardi e Bizantini generando la leggenda del limes bizantino, una muraglia che andava da Taranto a Fasano di cui oggi restano numerose Specchie soprattutto nel territorio di Ceglie Messapica e Villa Castelli.

Tra IX e X secolo il Salento fu spesso assalito dai Saraceni, che si stanziarono a macchia di leopardo sul territorio per periodi più o meno lunghi, fieramente contrastati dai Bizantini, che con Basilio I avevano nel frattempo strappato ai Longobardi l'intera Puglia, istituendovi il Thema di Longobardia. Nel 927 i Musulmani occuparono la città di Taranto, che fu ricostruita in tutto il suo splendore appena quarant'anni dopo dall'Imperatore bizantino Niceforo II Foca e di Brindisi che faticò a riprendersi dal duro colpo subito. In seguito alla conquista normanna furono fondati la Contea di Lecce e nel 1088 il Principato di Taranto. Lecce, in particolare, che dette anche i natali al re normanno Tancredi di Sicilia della famiglia d'Altavilla, uscì in questo periodo dalle nebbie del Medioevo per assurgere a centro principale della penisola salentina, da allora ufficialmente denominata "Terra d'Otranto". Federico II di Svevia si dedicò così come in altre aree del suo regno al Salento, in particolare modificò profondamente i castelli di Brindisi ed Oria per fare solo alcuni esempi. Nel 1384, sotto gli Angioini, il principe di Taranto Raimondo Orsini Del Balzo - in seguito al matrimonio con la contessa di Lecce Maria d'Enghien - diventò uno dei più ricchi e potenti feudatari del Regno. Alla sua morte, nel 1406, il Re di Napoli Ladislao giunse in armi sotto le mura di Taranto per rivendicarne il possesso, ma Maria d'Enghien, lo respinse per due volte. Alla fine Ladislao propose di sposare la contessa, ottenendo per via diplomatica ciò che non era riuscito a conquistare con la forza.

Nel 1480, sotto gli Aragonesi, Otranto fu invasa dai Turchi guidati da Ahmet Pascià, con l'eccidio di 800 persone che rifiutarono la conversione all'Islam. Fu questo l'episodio più eclatante di una lunga serie di assalti turchi e barbareschi, che si fecero particolarmente intensi nel XVI secolo, tanto che vennero edificate centinaia di torri lungo le coste, da cui poter avvistare in tempo le navi corsare.

Le successive dominazioni spagnole e borboniche ridussero la Terra d'Otranto ad una regione anche politicamente periferica. Va però segnalata una fiorente attività artistica fra XVI e XVIII secolo, che ha fatto di Lecce uno dei centri più cospicui del barocco, e un territorio rurale caratterizzato dalla laboriosità e dalla capacità imprenditoriale dell'aristocrazia. l'altosalento fu terra del brigante Ciro Annicchiarico di Grottaglie fondatore della setta degli eguali che si riproponeva il rovesciamento violento della corona e la costruzione della repubblica salentina, primo anello della repubblica d'Europa. Dopo l'Unità d'Italia, con la legge del 20 marzo 1865, fu infine costituita la 56ª circoscrizione statale, originariamente comprendente tutte e tre le attuali province salentine, con Lecce capitale e sede dell'ufficio di Prefettura e Tribunale competente su tutta la vecchia "Terra d'Otranto".

Con l'avvento del fascismo furono istituite le nuove province. La provincia di Taranto fu istituita con decreto del 2 settembre 1923, n.1911, quella di Brindisi con la legge 22 dicembre 1927 e si iniziò un processo di bonifica e di lotta alla malaria che infettava dal Medioevo tutta la pianura salentina, opera continuata poi dalle truppe alleate anche con l'utilizzo del DDT.